ಹಿನ್ನೆಲೆ

Ezetimibe ಕೊಲೆಸ್ಟರಾಲ್ ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವಿಕೆಯ [1] ಪ್ರಬಲ ಮತ್ತು ಕಾದಂಬರಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಕವಾಗಿದೆ.

ಕೊಲೆಸ್ಟ್ರಾಲ್ ಒಂದು ಲಿಪಿಡ್ ಅಣುವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಪೊರೆಗಳ ರಚನಾತ್ಮಕ ಸಮಗ್ರತೆ ಮತ್ತು ದ್ರವತೆಯನ್ನು ನಿರ್ಮಿಸಲು ಮತ್ತು ನಿರ್ವಹಿಸಲು ಇದು ಅಗತ್ಯವಾಗಿರುತ್ತದೆ. ಅಲ್ಲದೆ, ಇದು ವಿಟಮಿನ್ ಡಿ, ಪಿತ್ತರಸ ಆಮ್ಲಗಳು ಮತ್ತು ಸ್ಟೀರಾಯ್ಡ್ ಹಾರ್ಮೋನುಗಳ ಪೂರ್ವಗಾಮಿಯಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ.

ಕ್ಯಾರೊಟಿನಾಯ್ಡ್ (1 μM) ನೊಂದಿಗೆ ಕಾವುಕೊಡಲಾದ ವಿಭಿನ್ನವಾದ Caco-2 ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ, ezetimibe (10 mg/L) ɑ-ಕ್ಯಾರೋಟಿನ್ ಮತ್ತು β-ಕ್ಯಾರೋಟಿನ್‌ಗೆ 50% ಪ್ರತಿಬಂಧಕದೊಂದಿಗೆ ಕ್ಯಾರೊಟಿನಾಯ್ಡ್ ಸಾಗಣೆಯನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಅಲ್ಲದೆ, ಇದು β-ಕ್ರಿಪ್ಟೊಕ್ಸಾಂಥಿನ್, ಲೈಕೋಪೀನ್ ಮತ್ತು ಲುಟೀನ್: ಝೀಕ್ಸಾಂಥಿನ್ (1:1) ರ ಸಾಗಣೆಯನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಅದೇ ಸಮಯದಲ್ಲಿ, ezetimibe 31% ರಷ್ಟು ಕೊಲೆಸ್ಟರಾಲ್ ಸಾಗಣೆಯನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. Ezetimibe ಮೇಲ್ಮೈ ಗ್ರಾಹಕಗಳ SR-BI, ATP ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಕ್ಯಾಸೆಟ್ ಟ್ರಾನ್ಸ್‌ಪೋರ್ಟರ್, ಉಪಕುಟುಂಬ A (ABCA1), Niemann-Pick ಟೈಪ್ C1 ಲೈಕ್ 1 ಪ್ರೊಟೀನ್ (NPC1L1) ಮತ್ತು ರೆಟಿನಾಯ್ಡ್ ಆಸಿಡ್ ರಿಸೆಪ್ಟರ್ (RAR)γ, ಸ್ಟೆರಾಲ್-ನಿಯಂತ್ರಕ ಅಂಶ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗಳ SREBP ನ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಿದೆ. -1 ಮತ್ತು SREBP-2, ಮತ್ತು ಯಕೃತ್ತು X ಗ್ರಾಹಕ (LXR)β [3].

ಅಪೊಲಿಪೋಪ್ರೋಟೀನ್ ಇ ನಾಕ್ಔಟ್ (apoE-/-) ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ, ezetimibe (3 mg/kg) ಕೊಲೆಸ್ಟರಾಲ್ ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವಿಕೆಯನ್ನು 90% ರಷ್ಟು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಎಜೆಟಿಮೈಬ್ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಕೊಲೆಸ್ಟ್ರಾಲ್ ಅನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ, ಎಚ್‌ಡಿಎಲ್ ಮಟ್ಟವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಅಪಧಮನಿಕಾಠಿಣ್ಯದ ಪ್ರಗತಿಯನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ [1]. ಹಂತ III ಮಾನವ ಪ್ರಯೋಗಗಳಲ್ಲಿ, Ezetimibe (10 mg) LDL ಕೊಲೆಸ್ಟರಾಲ್, ಒಟ್ಟು ಕೊಲೆಸ್ಟರಾಲ್ ಮತ್ತು ಟ್ರೈಗ್ಲಿಸರೈಡ್ಗಳ ಮಟ್ಟವನ್ನು ಗಣನೀಯವಾಗಿ ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಿತು ಮತ್ತು HDL ಕೊಲೆಸ್ಟರಾಲ್ ಮಟ್ಟವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಿತು [2].

ಉಲ್ಲೇಖಗಳು:
[1]. ಡೇವಿಸ್ ಎಚ್ಆರ್ ಜೂನಿಯರ್, ಕಾಂಪ್ಟನ್ ಡಿಎಸ್, ಹೂಸ್ ಎಲ್, ಮತ್ತು ಇತರರು. Ezetimibe, ಪ್ರಬಲವಾದ ಕೊಲೆಸ್ಟರಾಲ್ ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ, ApoE ನಾಕ್ಔಟ್ ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ ಅಪಧಮನಿಕಾಠಿಣ್ಯದ ಬೆಳವಣಿಗೆಯನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಆರ್ಟೆರಿಯೊಸ್ಕ್ಲರ್ ಥ್ರೊಂಬ್ ವಾಸ್ಕ್ ಬಯೋಲ್, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. ಕ್ಲಾಡರ್ JW. ಎಜೆಟಿಮೈಬ್‌ನ ಆವಿಷ್ಕಾರ: ಗ್ರಾಹಕದ ಹೊರಗಿನ ನೋಟ. ಜೆ ಮೆಡ್ ಕೆಮ್, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. A ಸಮಯದಲ್ಲಿ, ಡಾಸನ್ HD, ಹ್ಯಾರಿಸನ್ EH. ಕ್ಯಾರೊಟಿನಾಯ್ಡ್ ಸಾಗಣೆ ಕಡಿಮೆಯಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಲಿಪಿಡ್ ಟ್ರಾನ್ಸ್‌ಪೋರ್ಟರ್‌ಗಳಾದ SR-BI, NPC1L1, ಮತ್ತು ABCA1 ಅನ್ನು ಎಜೆಟಿಮೈಬ್‌ನೊಂದಿಗೆ ಚಿಕಿತ್ಸೆ ನೀಡಿದ Caco-2 ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಕಡಿಮೆಗೊಳಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

ವಿವರಣೆ

Ezetimibe (SCH 58235) ಒಂದು ಪ್ರಬಲವಾದ ಕೊಲೆಸ್ಟರಾಲ್ ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವ ಪ್ರತಿಬಂಧಕವಾಗಿದೆ. Ezetimibe ಒಂದು Nimann-Pick C1-like1 (NPC1L1) ಪ್ರತಿಬಂಧಕವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಇದು ಪ್ರಬಲವಾದ Nrf2 ಆಕ್ಟಿವೇಟರ್ ಆಗಿದೆ.

ವಿಟ್ರೊದಲ್ಲಿ

Ezetimibe (Eze) ಸೈಟೊಟಾಕ್ಸಿಸಿಟಿಯನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡದೆ ಪ್ರಬಲ Nrf2 ಆಕ್ಟಿವೇಟರ್ ಆಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಲೂಸಿಫೆರೇಸ್ ವರದಿಗಾರ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯಿಂದ ಬಹಿರಂಗಪಡಿಸಿದಂತೆ ಎಜೆಟಿಮೈಬ್ ಎನ್‌ಆರ್‌ಎಫ್ 2 ನ ಟ್ರಾನ್ಸ್‌ಆಕ್ಟಿವೇಶನ್ ಅನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ. Hepa1c1c7 ಮತ್ತು MEF ಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ GSTA1, ಹೀಮ್ ಆಕ್ಸಿಜನೇಸ್-1 (HO-1) ಮತ್ತು Nqo-1 ಸೇರಿದಂತೆ Nrf2 ಗುರಿ ಜೀನ್‌ಗಳನ್ನು Ezetimibe ಸಹ ನಿಯಂತ್ರಿಸುತ್ತದೆ. Ezetimibe Nrf2+/+ MEF ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ Nrf2 ಗುರಿ ಜೀನ್‌ಗಳನ್ನು ನಿಯಂತ್ರಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೆ Nrf2-/- MEF ಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಈ ಇಂಡಕ್ಷನ್ ಅನ್ನು ಸಂಪೂರ್ಣವಾಗಿ ನಿರ್ಬಂಧಿಸಲಾಗಿದೆ. ಒಟ್ಟಾಗಿ ತೆಗೆದುಕೊಂಡರೆ, Ezetimibe ಒಂದು ಕಾದಂಬರಿ Nrf2 ಪ್ರಚೋದಕವಾಗಿ ROS-ಸ್ವತಂತ್ರ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ[1]. ಮಾನವ huh7 ಹೆಪಟೊಸೈಟ್‌ಗಳನ್ನು Ezetimibe (10) ನೊಂದಿಗೆ ಪೂರ್ವಭಾವಿಯಾಗಿ ಸಂಸ್ಕರಿಸಲಾಗುತ್ತದೆμM, 1 h) ಮತ್ತು ಹೆಪಾಟಿಕ್ ಸ್ಟೀಟೋಸಿಸ್ ಅನ್ನು ಪ್ರೇರೇಪಿಸಲು ಪಾಲ್ಮಿಟಿಕ್ ಆಮ್ಲದೊಂದಿಗೆ (PA, 0.5 mM, 24 h) ಕಾವುಕೊಡಲಾಗುತ್ತದೆ. ಎಜೆಟಿಮೈಬ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯು ಪಿಎ-ಹೆಚ್ಚಿದ ಟ್ರೈಗ್ಲಿಸರೈಡ್‌ಗಳ (ಟಿಜಿ) ಮಟ್ಟವನ್ನು ಗಣನೀಯವಾಗಿ ತಗ್ಗಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ನಮ್ಮ ಪ್ರಾಣಿಗಳ ಅಧ್ಯಯನಕ್ಕೆ ಅನುಗುಣವಾಗಿರುತ್ತದೆ. PA ಚಿಕಿತ್ಸೆಯು ATG5, ATG6 ಮತ್ತು ATG7 ನ mRNA ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯಲ್ಲಿ ಸರಿಸುಮಾರು 20% ಇಳಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಯಿತು, ಇದನ್ನು Ezetimibe ಚಿಕಿತ್ಸೆಯಿಂದ ಹೆಚ್ಚಿಸಲಾಗಿದೆ. ಇದರ ಜೊತೆಯಲ್ಲಿ, ಎಜೆಟಿಮೈಬ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯು LC3 ಪ್ರೋಟೀನ್ ಸಮೃದ್ಧಿಯಲ್ಲಿ PA- ಪ್ರೇರಿತ ಕಡಿತವನ್ನು ಗಣನೀಯವಾಗಿ ಹೆಚ್ಚಿಸಿತು[2].

MCE ಸ್ವತಂತ್ರವಾಗಿ ಈ ವಿಧಾನಗಳ ನಿಖರತೆಯನ್ನು ದೃಢಪಡಿಸಿಲ್ಲ. ಅವು ಉಲ್ಲೇಖಕ್ಕಾಗಿ ಮಾತ್ರ.

Ezetimibe (Eze) ನ ಆಡಳಿತವು ಮೆಥಿಯೋನಿನ್- ಮತ್ತು ಕೋಲೀನ್-ಕೊರತೆಯ (MCD) ಆಹಾರವನ್ನು ಸೇವಿಸಿದ ಇಲಿಗಳ ಯಕೃತ್ತಿನ ತೂಕವನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಇದು ಯಕೃತ್ತಿನ ಸ್ಟೀಟೋಸಿಸ್ ಮೇಲೆ ಎಜೆಟಿಮೈಬ್‌ನ ಪ್ರಯೋಜನಕಾರಿ ಪರಿಣಾಮಗಳೊಂದಿಗೆ ಸ್ಥಿರವಾಗಿದೆ. ಲಿವರ್ ಹಿಸ್ಟಾಲಜಿ ಎಂಸಿಡಿ ಆಹಾರದಲ್ಲಿ ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ ಬಹು ಮ್ಯಾಕ್ರೋವೆಸಿಕ್ಯುಲರ್ ಕೊಬ್ಬಿನ ಹನಿಗಳನ್ನು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಎಜೆಟಿಮೈಬ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯು ಆ ಹನಿಗಳ ಸಂಖ್ಯೆ ಮತ್ತು ಗಾತ್ರವನ್ನು ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಇದಲ್ಲದೆ, MCD ಆಹಾರವನ್ನು ಸೇವಿಸಿದ ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿನ ಯಕೃತ್ತಿನ ಫೈಬ್ರೋಸಿಸ್ ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ Ezetimibe ನಿಂದ ದುರ್ಬಲಗೊಳ್ಳುತ್ತದೆ[1]. Ezetimibe-ಚಿಕಿತ್ಸೆ OLETF ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ TG, ಉಚಿತ ಕೊಬ್ಬಿನಾಮ್ಲಗಳು (FFA), ಮತ್ತು ಒಟ್ಟು ಕೊಲೆಸ್ಟರಾಲ್ (TC) ಸೇರಿದಂತೆ ರಕ್ತ ಮತ್ತು ಯಕೃತ್ತಿನ ಲಿಪಿಡ್ ಮಟ್ಟಗಳು ಗಣನೀಯವಾಗಿ ಕಡಿಮೆಯಾಗುತ್ತವೆ. ಇದಲ್ಲದೆ, OLETF ಇಲಿಗಳು LETF ಪ್ರಾಣಿಗಳಿಗಿಂತ ಗ್ಲೂಕೋಸ್, ಇನ್ಸುಲಿನ್, HOMA-IR, TG, FFA ಮತ್ತು TC ಯ ಹೆಚ್ಚಿನ ಸೀರಮ್ ಮಟ್ಟವನ್ನು ತೋರಿಸುತ್ತವೆ, ಇವುಗಳನ್ನು Ezetimibe ನಿಂದ ಗಣನೀಯವಾಗಿ ಕಡಿಮೆಗೊಳಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಇದರ ಜೊತೆಯಲ್ಲಿ, ಹಿಸ್ಟೋಲಾಜಿಕಲ್ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯು OLETF ನಿಯಂತ್ರಣ ಇಲಿಗಳು ಹೆಪಟೊಸೈಟ್‌ಗಳಲ್ಲಿ ವಯಸ್ಸಿಗೆ ಹೊಂದಿಕೆಯಾಗುವ LETO ನಿಯಂತ್ರಣಗಳಿಗಿಂತ ದೊಡ್ಡದಾದ ಲಿಪಿಡ್ ಹನಿಗಳನ್ನು ತೋರಿಸಿದೆ ಎಂದು ಸೂಚಿಸಿತು, ಇದು Ezetimibe[2] ಆಡಳಿತದಿಂದ ದುರ್ಬಲಗೊಳ್ಳುತ್ತದೆ.

ಸಂಗ್ರಹಣೆ

ರಾಸಾಯನಿಕ ರಚನೆ